免疫检查点抑制剂（ICIs）通过阻断T细胞表面的抑制性信号通路［如程序性死亡蛋白-1（PD-1）/程序性死亡蛋白配体1（PD-L1）、嵌合抗原受体T细胞疗法（CAR-T）等］，重新激活T细胞对肿瘤的识别与攻击能力，目前已广泛应用于多种恶性肿瘤的治疗，显著改善部分患者预后[1]。
然而，ICIs在增强抗肿瘤免疫应答的同时，也可能导致免疫系统异常激活，攻击正常组织与器官，引发免疫相关不良事件（irAEs）。irAEs可累及全身多个器官和系统，临床表现多样，常见受累器官包括皮肤、甲状腺、胃肠道等，严重者可导致心、肺等重要器官功能障碍，甚至危及生命[2]。此外，为控制irAEs而暂停或终止ICIs治疗，可能影响抗肿瘤疗效的延续，对患者长期生存带来不利影响。因此，深入理解irAEs的发病机制并建立有效管理策略，对于平衡免疫治疗获益与风险具有重要意义。
糖皮质激素目前作为irAEs的一线治疗手段，通过非特异性抑制免疫炎症反应而控制病情。根据2021年美国临床肿瘤学会（ASCO)发布的《免疫检查点抑制剂相关不良反应管理指南》建议，对于2级及以上irAEs，可使用糖皮质激素治疗。糖皮质激素可通过抑制T细胞活化和炎症因子释放减少，降低效应免疫细胞对正常组织的破坏，从而缓解irAEs引起的器官损伤。但糖皮质激素在irAEs治疗中的应用存在一定局限性。
首先，糖皮质激素并非对所有患者有效，部分患者对其反应不佳或无效；其次，长期或大剂量使用糖皮质激素可导致感染、代谢紊乱等并发症，并可能削弱ICIs的抗肿瘤疗效；此外，irAEs的临床表现、严重程度及器官受累情况具有高度异质性，经验性的一线激素治疗难以满足个体化需求[3-4]。
对于大剂量糖皮质激素治疗无效或激素减量困难的中重度irAEs，临床常采用器官导向性的二线免疫抑制策略。在激素治疗反应欠佳时，可考虑使用吗替麦考酚酯（MMF）及其他传统免疫抑制剂，免疫抑制剂的使用可加速症状缓解，并减少激素暴露[5]。
此外，针对肿瘤坏死因子α(TNF-α)、白细胞介素(IL)-6、整合素α4β7等不同靶点的生物制剂（如英夫利昔单抗、托珠单抗、维得利珠单抗），为糖皮质激素应答不佳的irAEs丰富了二线治疗选择[2]。其中，对于免疫性肠炎，抗TNF-α单抗作为首选，而抗IL-6单抗可更好地抑制全身炎症反应[2]。对于神经系统严重 irAEs，则常在激素治疗无效时考虑免疫球蛋白或血浆置换[2]。然而，这些二线疗法的临床应用仍缺乏临床经验与循证医学证据，如何在不同临床情境中精准选择免疫抑制的作用靶点，仍需深入研究。
2016年提出的脓毒症3.0标准将其定义为：因宿主对感染反应失调所导致的危及生命的器官功能障碍。该定义强调了机体失调反应是连接感染与器官功能损害的关键环节[6]。本研究团队提出“宿主/机体失调反应（HOUR）”概念，指出不同病因（如感染、创伤或免疫激活）通过病原/损伤相关分子模式（PAMPs/DAMPs）启动宿主/机体失调反应后，异常的免疫应答将打破机体稳态，炎症、免疫、凝血、神经、神经内分泌、代谢生物能等多系统机体失调反应引发血流动力学稳态失衡，最终导致重症发生[7-8]。
在微观层面，血流动力学紊乱造成以内皮细胞和线粒体为核心的“重症单元”损伤；在宏观层面，则表现为器官功能障碍[9]。ICIs在激活抗肿瘤免疫的同时，通过T细胞的过度激活引起细胞因子风暴，触发机体失调反应与血流动力学紊乱，进而引起“重症单元”损伤与器官功能障碍[2]。irAEs的多系统受累表现，与脓毒症等经典重症综合征相似，其核心病理生理过程均在于机体反应从有序调控走向广泛失调。HOUR概念的提出，有助于深入理解irAEs的疾病演进过程，识别关键临床干预节点，阻止疾病向重症转化。
1肿瘤免疫治疗相关HOUR的免疫特征1.1 irAEs的免疫机制
基于 HOUR 理论，需进一步解析 irAEs 与脓毒症的免疫特征差异，为后续干预提供依据。irAEs与脓毒症在机体失调反应，尤其是免疫状态演变方面存在差异。irAEs主要源于自身免疫样的“失控免疫激活”，以组织内T细胞过度活化、炎性细胞因子释放及自身抗体形成为特征，表现为广泛的全身炎症状态和器质性损伤[10]。
脓毒症的免疫状态并非单一“早期炎症亢进、后期免疫抑制”的线性过程，而是呈现“细胞亚群特异性、多通路调控”的复杂特征。近期多项研究发现，脓毒症病程中特殊的单核细胞、树突状细胞及中性粒细胞亚群均具有免疫调节作用，在平衡炎症反应的同时，其过度活化也可加剧免疫抑制[11-13]。部分关键分子和通路（如Sestrin2）可在免疫调节过程中发挥关键作用[14]。
irAEs患者的免疫状态存在高度异质性：部分重症 irAEs患者可伴随T细胞耗竭、淋巴细胞减少等免疫抑制表现，其机制与持续高炎症导致的免疫细胞耗竭、代谢重编程异常密切相关[15-16]。此外，ICIs破坏自身免疫耐受后，特异性自身抗体介导的靶向损伤，也可能与局部免疫抑制微环境共存[17]。因此，irAEs患者的免疫状态，由T细胞的“单纯过度激活”，演化为更复杂的“双向失衡”。
1.2 肿瘤患者HOUR的叠加特征
在临床实践中，肿瘤患者的免疫状态常呈多重异常叠加。肿瘤本身可通过微环境诱导全身免疫抑制[18]；放化疗可引起骨髓抑制、黏膜屏障损伤与急慢性炎症反应[19]；靶向药物可能影响抗原呈递与抗病毒防御。恶性肿瘤患者经特定治疗后，在免疫功能紊乱的基础上，ICIs进一步驱动异常免疫激活，导致复杂或非典型的器官损伤临床症候群，可表现为治疗相关的造血功能异常、屏障功能受损及潜伏感染再激活。因此，临床上准确判断器官功能不全的主要原因，个体化调整抗肿瘤治疗方案，并制订免疫调节和抗感染治疗策略，存在巨大挑战。
1.3 肿瘤合并脓毒症患者HOUR的特殊性
相较于经典脓毒症，肿瘤合并脓毒症的病程表现出显著的临床和病理生理特殊性。
首先，肿瘤患者的免疫状态较为复杂，由于肿瘤本身的免疫逃逸机制及抗肿瘤治疗（如化疗、ICIs）的免疫抑制或激活作用，患者易呈现出免疫功能低下与过度激活的并存状态，导致脓毒症时免疫反应紊乱，且常表现为病原清除能力减弱、炎症反应不典型[20]。此外，肿瘤患者感染谱的变化也增加了治疗难度，常见的耐药病原体及机会性感染（如真菌、革兰阴性菌、耐药菌株等）使得抗感染治疗更加复杂且效果更差[21-22]。
其次，由于基础肿瘤负担及抗肿瘤治疗的多种不良反应，肿瘤患者在发生脓毒症时，器官功能障碍的发生较为迅速且隐匿，常在短时间内出现多脏器衰竭，且治疗中难以区分药物不良反应、肿瘤进展与感染所致器官损伤的主导因素。
最后，肿瘤合并脓毒症患者的预后存在显著差异，死亡率明显高于经典脓毒症，其预后不仅依赖于感染控制，且肿瘤分期、基础状态及抗肿瘤治疗策略亦对结局产生重要影响。因此，在肿瘤合并脓毒症患者治疗的过程中，需综合考虑免疫状态、病原谱及多学科治疗决策，以期达到更优治疗效果和预后改善。
2 irAEs的病理生理机制及多组学应用神经-内分泌-免疫轴在irAEs的发生发展中起关键作用，自主神经功能紊乱是其中重要环节。类似创伤性脑损伤后的交感神经风暴，irAEs也可引发交感神经过度激活，导致儿茶酚胺大量释放，引起心肌细胞钙超载与氧化应激，进而诱发心肌损伤与心律失常[23]。同时，持续儿茶酚胺释放可进一步扰乱下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴的功能，削弱其应激调节能力，加剧免疫失调与器官损伤[24]。
炎症与免疫失衡是irAEs的核心机制之一。ICIs促使T细胞过度活化与辅助T细胞（Th）1/Th17极化，伴随IL-6、干扰素（IFN）-γ、TNF-α等促炎因子升高，诱发免疫介导的器官损伤[17]。除非特异性免疫反应外，部分irAEs由特异性免疫反应驱动。一些特异性抗体可能介导特异性免疫反应和器官损伤。如肿瘤患者接受免疫治疗，产生乙酰胆碱受体抗体，可能诱发重症肌无力，部分特异性抗体可能诱发心肌炎、肌炎、免疫性肝病等器官特异性不良反应。这些异常免疫反应不仅引起全身炎症反应，还可造成重要器官损伤，危及患者生命。
微循环功能障碍也在irAEs中发挥重要作用。免疫反应激活血管内皮细胞，增强凝血活性，导致微血栓形成与微循环灌注不足[25]。同时，炎症因子与活性氧引发线粒体功能障碍，减少三磷酸腺苷的生成，加剧细胞凋亡或坏死。以内皮细胞和线粒体为代表的“重症单元”损伤，最终可表现为多器官功能障碍综合征（MODS）[9,26]。
代谢生物能反应是irAEs病程的重要环节。ICIs治疗导致T细胞过度活化后，T细胞由主要依赖线粒体氧化磷酸化供能转向以有氧糖酵解为主的代谢途径。这种代谢重编程为T细胞的快速增殖、分化和细胞因子产生提供了必要的能量和生物合成前体。然而，在irAEs病理生理过程中，这种增强的糖酵解可加速T细胞的细胞毒性和炎症因子分泌，从而驱动T细胞对正常组织的损伤。同时，有氧糖酵解产生的NOD样受体3（NLRP3）作为炎症小体，也参与到irAEs炎症反应机制中[15]。
传统重症医学基于临床特征定义综合征［如脓毒症、急性呼吸窘迫综合征（ARDS）、MODS］，但这些综合征在分子机制上存在显著异质性，限制了诊治效果。多组学技术（基因组、蛋白质组、代谢组等）可从系统层面揭示疾病的内型（endotype），实现从表型到机制的认知跨越，为精准干预提供靶点[27]。在irAEs与脓毒症等临床表现相似但病因各异的疾病中，多组学技术有助于辨别关键生物标志物，实现早期预警、精准鉴别与个体化治疗。
为应对irAEs这一临床挑战，整合多组学数据的机器学习方法已成为一项具有前景的关键策略。鉴于irAEs发病机制的复杂性，单一类型的生物标志物往往预测效能有限，而多组学数据的整合分析能够更全面地捕捉免疫系统失衡与组织损伤背后的复杂生物学信号。通过综合分析基因组学、转录组学、蛋白质组学及肠道微生物组学等多维数据，结合临床信息，可构建更稳健的irAEs风险预测模型。该方法不仅有助于深入理解irAEs的病理生理机制，也为实现高风险患者的早期预警与干预提供了有力支持[28-29]。
3 多组学辅助的HOUR管理策略基于对irAEs病理生理机制及HOUR概念的理解，结合多组学技术，本研究团队提出了多组学辅助的HOUR管理策略——PRISM，涵盖以下五个方面：病因精准鉴别（P）、机体反应调控（R）、药物风险预测（I）、器官功能支持（S）和多学科协作（M）。
3.1原发病因精准鉴别
接受ICIs治疗的患者出现器官功能障碍时，需优先鉴别irAEs与感染。多组学技术可通过筛选血液、尿液等样本中的生物标志物，建立irAEs特异性分子谱，辅助临床鉴别。根据2021年ASCO发布的《免疫检查点抑制剂相关不良反应管理指南》建议，针对2级及以上irAEs，应考虑暂停ICIs并启用糖皮质激素治疗；对于3级及以上irAEs，且对大剂量糖皮质激素［如泼尼松1～2 mg/（kg·d）］反应不佳，则需评估加用免疫抑制剂[2]。
而拯救脓毒症运动（SCC）2021年指南，针对脓毒症患者的早期液体复苏、感染诊断和治疗、血流动力学和器官支持治疗等方面提出了明确建议[30]。多组学生物标志物有助于指导快速精准治疗，并可预测患者对糖皮质激素/免疫抑制剂的反应及继发感染风险。
3.2 机体反应精准调控
为应对irAEs患者在疾病早期的高应激状态，需综合管理其全身性炎症、免疫、凝血、神经、内分泌及代谢等多系统失调反应。笔者团队基于临床实践，提出并实施了以“镇静-镇痛-抗交感”为核心的重症病因管理范式，通过控制自主神经反应这一宿主/机体失调反应（HOUR）的始动环节，同时整合抗炎、免疫调节、凝血管理、神经内分泌调控及体温与血糖稳态维持等综合措施。该模式已在临床实践中初步应用，未来将结合肿瘤免疫治疗患者的临床特征及多组学数据进一步优化。
3.3 药物风险精准预测
免疫治疗药物的疗效与安全性存在个体异质性，部分患者可能因治疗无效或发生严重不良反应而影响预后。多组学生物标志物的整合分析，为预测患者对特定免疫治疗药物的反应及不良反应风险提供了新的工具。通过建立风险预测模型，可早期识别易发生严重irAEs的高危人群，辅助临床医生在治疗前进行风险分层，并制订个体化治疗方案，从而在保障抗肿瘤疗效的同时提升治疗安全性。
3.4 器官保护与支持
irAEs或感染可导致机体高炎症状态与器官功能不全，微观上表现为“重症单元”（内皮细胞与线粒体）损伤[9]。维持血流动力学及氧代谢稳态是保护重症单元的关键。床旁超声等工具可实时评估心、肺及循环功能，指导液体管理、血管活性药物使用及机械辅助治疗［如机械通气、连续肾脏替代治疗（CRRT）、体外膜肺氧合（ECMO）等］。血浆置换、免疫吸附等血液净化技术，可清除过量的ICIs、炎症因子及致病抗体，从病因层面阻断免疫反应的持续激活，为后续治疗争取关键时间窗。
3.5 多学科协作
组建由肿瘤科、感染科及重症医学科医师构成的多学科诊疗团队（MDT），共同管理肿瘤免疫治疗相关新发器官功能障碍患者。团队需协同解读患者的多组学生物标志物检测结果，系统鉴别irAEs与感染、评估机体失调反应程度、明确器官损伤状况及抗肿瘤药物相关风险。肿瘤科医师牵头调整抗肿瘤方案；感染科医师负责研判感染状态与抗生素使用指征；重症医学科医师则主导机体失调反应的调控与器官功能支持治疗。患者出院后，应建立随访档案，定期评估其器官功能与生活质量，加强早期症状识别教育，并构建快速再就诊通道，形成全程管理闭环。
4 PRSIM策略实施流程4.1 阶段一：筛查识别阶段
1高危患者识别：对所有接受ICIs治疗的患者进行基线评估，内容包括基础病史、器官功能状态及炎症标志物［如C反应蛋白（CRP)、IL-6］等。整合多组学生物标志物构建风险预测模型，以评估其发生器官功能障碍的潜在风险。
2动态监测：治疗期间每2~4周进行临床访视，评估患者有无器官功能损伤相关临床表现。监测肝肾功能、心肌酶谱、甲状腺功能及炎症指标。一旦出现疑似ICIs相关的器官损伤表现，立即启动多组学检测，以协助病因鉴别与分型。
4.2 阶段二：鉴别分型阶段
1 多组学辅助鉴别irAEs与感染：采集血液、尿液等样本，进行转录组、蛋白质组、代谢组学分析，建立irAEs特征性生物标志物组合（如特定自身抗体、细胞因子谱、代谢物比值），结合临床特征（如发热模式、器官受累特点）进行综合判断。
2 HOUR分型与严重程度分层：根据神经内分泌、炎症免疫、凝血代谢等指标，将患者分为不同的HOUR亚型（如高交感型、循环衰竭型、呼吸衰竭型、凝血紊乱型等）。同时，采用序贯器官衰竭评估(SOFA)等工具评估患者器官功能障碍的严重程度。
4.3 阶段三：精准治疗阶段
4.3.1 机体反应调控（Response-Modulation）
1 抗交感治疗：对于处于交感亢进状态的患者，采用以目标为导向的“镇静-镇痛-抗交感”方案（ReMiProDE方案）。建议应用瑞芬太尼+咪达唑仑+丙泊酚进行镇静镇痛，维持脑电双频指数或熵指数于40～60。同时，可应用β受体阻滞剂（如美托洛尔）控制心率和儿茶酚胺的释放，并应用右美托咪定以减轻应激反应、调节自主神经功能。
2免疫炎症调控：避免经验性大剂量糖皮质激素的盲目应用。应基于多组学检测结果，指导免疫抑制剂的选择。根据炎症标志物谱，精准选用靶向药物：如IL-6R抑制剂（托珠单抗）、TNF-α抑制剂（英夫利昔单抗）、JAK抑制剂（托法替布）等。
3凝血状态管理：常规监测凝血功能及D-二聚体水平，必要时通过血栓弹力图评估凝血状态。对于高凝患者，建议行下肢深静脉血栓超声筛查，必要时预防性给予抗凝治疗，如低分子肝素或普通肝素。
4代谢与内分泌调节：实施严格的血糖与体温管控。酌情补充糖皮质激素（如氢化可的松），以维持HPA轴功能稳定。
4.3.2 器官功能支持（Organ Support）
1血流动力学治疗：危重 irAEs 患者的管理需建立在连续、动态的血流动力学监测与干预之上。临床上应采用床旁心脏超声动态评估患者的心脏功能，以此为核心指导对容量状态、心功能及外周血管张力的连续性调整。治疗应结合中心静脉压、中心静脉血氧饱和度及乳酸等多项指标，实施以目标为导向的液体管理策略，在保障全身有效灌注的同时，严格避免容量过负荷。同时，重症超声的可视化评估可进一步指导器官保护性血流动力学治疗策略。随着高分辨率监测技术的普及，整合基础血流动力学数据与超声多普勒血流、组织氧合监测信息，可更敏感地反映重症状态下器官灌注与自身调节状态的变化，有助于临床医生早期识别并干预器官血流分布失衡。
2机械辅助治疗：当患者出现严重的器官功能衰竭时，需及时启动机械辅助治疗以提供生命支持。呼吸支持方面，应根据低氧血症严重程度，阶梯式选择普通氧疗、高流量氧疗及无创或有创机械通气；对于ARDS患者，在有创机械通气的基础上采用肺保护性通气策略、肺复张手法、俯卧位通气等治疗措施；对于治疗反应欠佳、肺保护目标维持困难的患者，可考虑静脉-静脉体外膜肺氧合（VV-ECMO）等高级生命支持手段。
循环支持方面，对于血流动力学调整和强心药物难以纠正的严重心功能不全，必要时可考虑使用主动脉内球囊反搏（IABP）或静脉-动脉体外膜肺氧合（VA-ECMO）进行心脏支持。此外，对于急性肾损伤（AKI）患者，可应用CRRT维持肾功能，若合并高炎症状态，还可在CRRT基础上增加炎症因子吸附技术；而对于肝功能衰竭患者，血浆置换、血液灌流等血液净化技术也是必要的支持手段。
4.4 阶段四：随访管理阶段
组建以肿瘤科、重症医学科、感染科为核心的irAEs-MDT团队，同时纳入心内科、消化科、呼吸科、内分泌科、肾内科、皮肤科、临床药学及检验科等多学科专家。团队应每周召开1次MDT会议，共同讨论疑难病例。
肿瘤科决定患者是否暂停/重启ICIs，调整抗肿瘤治疗方案；感染科评估感染风险，指导抗感染药物的合理使用；重症医学科主导机体反应调控与器官功能支持治疗；心内科、消化科、呼吸科、内分泌科、肾内科、皮肤科针对相应系统的irAEs提供专科指导意见；检验科联合生物信息团队对多组学数据进行解读，并提供基于数据的诊疗建议；临床药师评估抗肿瘤、抗感染及免疫调节药物的使用合理性、药物相互作用及潜在不良反应，并提供指导建议。
患者出院后，应建立irAEs随访档案，随访内容包括：定期评估器官功能、监测相关炎症标志物、评价患者生活质量。同时，对患者及家属进行教育，使其掌握早期症状的识别方法。建立并畅通快速再就诊绿色通道，实现对肿瘤患者新发器官功能损伤的早诊早治。
5 小结与展望以免疫治疗为代表的肿瘤治疗进展显著改善了患者预后，但所引发的irAEs及其向多器官功能障碍的发展，已成为影响治疗安全与患者长期生存的关键问题。传统以糖皮质激素为中心的经验性治疗策略存在响应异质性高、不良反应显著等局限，难以满足个体化精准管理的需求。
本文基于“宿主/机体失调反应（HOUR）”这一病理机制框架，将irAEs与脓毒症等经典重症相联系，从自主神经功能异常、血流动力学稳态失衡和微循环损伤等多个层面，深入阐释了irAEs向重症演进的病理生理过程。在此基础上，进一步提出融合多组学技术的PRISM策略，其涵盖病因鉴别、机体反应调控、药物风险预测、器官功能支持及多学科协作五个维度，旨在实现irAEs的早期预警、精准分型与个体化干预。
未来随着多组学生物标志物体系的不断完善及HOUR分子内型研究的深入，有望构建基于生物学特征的irAEs精准防治体系，进一步提升免疫治疗的获益-风险比，最终改善患者的生存质量与远期预后。 多组学辅助的PRISM策略为irAEs的精准管理提供了潜在方向，其临床应用价值尚待更多前瞻性研究加以验证。
（本文编辑：李淑悦 李玉乐）
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